Covid-19: исследователь сообщает о проблемах "целостности данных" при испытании вакцины Pfizer

Осенью 2020 года председатель и главный исполнительный директор Pfizer Альберт Бурла опубликовал открытое письмо к миллиардам людей во всем мире, которые возлагали свои надежды на безопасную и эффективную вакцину против COVID-19 для прекращения пандемии. «Как я уже сказал, мы работаем со скоростью науки», - написал Бурла, объясняя общественности, когда можно ожидать, что вакцина Pfizer будет разрешена в Соединенных Штатах.

Но для исследователей, которые той осенью тестировали вакцину Pfizer на нескольких объектах в Техасе, скорость могла быть достигнута за счет целостности данных и безопасности пациентов. Региональный директор, который работал в исследовательской организации Ventavia Research Group, сообщил BMJ, что компания фальсифицировала данные, использовала неслепых^[1] пациентов, использовала недостаточно обученных вакцинаторов и медленно отслеживала нежелательные явления, о которых сообщалось в ходе основного исследования фазы III Pfizer. Сотрудники, проводившие проверки качества, были ошеломлены объемом обнаруженных ими проблем. После неоднократного уведомления Ventavia об этих проблемах региональный директор Брук Джексон отправил по электронной почте жалобу в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Позднее в тот же день Вентавиа уволила ее. Джексон предоставил BMJ десятки внутренних документов компании, фотографии, аудиозаписи и электронные письма.

Плохое управление лабораторией

На своем веб-сайте Ventavia называет себя крупнейшей частной клинической исследовательской компанией в Техасе и перечисляет множество наград, которые она получила за свою контрактную работу. Но Джексон сообщила BMJ, что в течение двух недель, когда она работала в Ventavia в сентябре 2020 года, она неоднократно сообщала своему начальству о плохом управлении лабораторией, проблемах безопасности пациентов и проблемах целостности данных. Джексон была обученным аудитором клинических исследований, ранее занимала должность директора по операциям и пришла в Ventavia с более чем 15-летним опытом координации и управления клиническими исследованиями. Раздраженная тем, что Вентавиа не справляется с проблемами, Джексон однажды поздно вечером задокументировала несколько дел, сделав фотографии на свой мобильный телефон. На одной фотографии предоставленной BMJ, были показаны иглы, выброшенные в пластиковый пакет для биологически опасных отходов, а не в контейнер для острых предметов. Другая  демонстрировала упаковочные материалы для вакцины с написанными на них идентификационными номерами участников испытаний, оставленными в открытом доступе, что потенциально не позволяло провести слепой эксперимент. Позже руководители Ventavia вменили Джексон фотографирование в вину.

Раннее и непреднамеренное оповещение пациентов могло произойти в гораздо более широком масштабе. Согласно плану исследования, "не слепой" персонал отвечал за подготовку и введение исследуемого препарата (вакцины Pfizer или плацебо). Это должно было быть сделано для того, чтобы участники испытания и обслуживающий персонал центра, включая главного исследователя, не могли оповестить их. Однако в Ventavia Джексон сообщла BMJ, что распечатки подтверждения назначения лекарств оставались в таблицах участников, доступных для неинформированного персонала. В качестве корректирующего действия, предпринятого в сентябре, через два месяца после набора в исследование и с уже зачисленным около 1000 участников, списки контроля качества были обновлены с инструкциями для персонала по удалению назначенных лекарств из карт.

В записи встречи в конце сентября 2020 года между Джексоном и двумя директорами можно услышать, как один из руководителей Ventavia объясняет, что компания не смогла количественно определить типы и количество ошибок, которые они обнаружили при изучении пробных документов для контроля качества. «На мой взгляд, каждый день появляется что-то новое», - говорит один из руководителей Ventavia. «Мы знаем, что это важно».

Ventavia не справлялась с запросами на ввод данных, говорится в электронном письме, отправленном ICON, контрактной исследовательской организацией, с которой Pfizer сотрудничал в ходе испытания. ICON напомнил Ventavia в электронном письме от сентября 2020 года: «Ожидается, что в этом исследовании все запросы будут рассмотрены в течение 24 часов». Затем ICON выделил желтым более 100 невыполненных запросов старше трех дней. Примеры включали двух человек, у которых «Субъект сообщил о серьезных симптомах / реакциях… В соответствии с протоколом, с субъектами, испытывающими местные реакции 3 степени, необходимо связаться. Пожалуйста, подтвердите, был ли установлен НЕПЛАНОВЫЙ КОНТАКТ, и при необходимости обновите соответствующую форму». Согласно протоколу испытания, телефонный контакт должен был состояться «для выяснения дальнейших деталей и определения клинических показаний к визиту на место».

Беспокойство по поводу инспекции FDA

Документы показывают, что проблемы длились неделями. В списке «действий», распространенном среди руководителей Ventavia в начале августа 2020 года, вскоре после начала судебного разбирательства и до найма Джексона, руководитель Ventavia определил трех сотрудников сайта, с которыми они должны «обсудить проблему с электронным дневником / фальсификацию данных и т. Д...» Одного из них «устно посоветовали изменить данные и не отметить поздний ввод», говорится в примечании.

Несколько раз во время встречи в конце сентября Джексон и руководители Ventavia обсуждали возможность появления FDA для проверки (вставка 1). «Мы собираемся получить хоть какое-то информационное письмо, когда FDA прибудет сюда. . . знаю это», - заявил один из руководителей.

Вставка 1

История плохого надзора

Когда дело доходит до FDA и клинических испытаний, Элизабет Векнер, президент Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), говорит, что надзорный потенциал агентства весьма ограничен. Если FDA получает жалобу на клиническое испытание, она говорит, что у агентства редко находится персонал, который мог бы явиться и проверить. А иногда ошибки обнаруживаются слишком поздно.

В одном примере CIRCARE и американская организация по защите прав потребителей Public Citizen вместе с десятками экспертов в области общественного здравоохранения в июле 2018 года подали подробную жалобу в FDA на клиническое испытание, которое не соответствовало правилам защиты участников.  Девять месяцев спустя, в апреле 2019 года, следователь FDA проинспектировал клиническую базу. В мае этого года FDA отправило исследователю письмо с предупреждением, в котором обосновывались многие утверждения, содержащиеся в жалобах. В нем говорилось: «Похоже, что вы не соблюдали применимые законодательные требования и правила FDA, регулирующие проведение клинических исследований и защиту людей».

«Налицо просто явное отсутствие надзора за контрактными исследовательскими организациями и независимыми клиническими исследовательскими центрами», - говорит Джилл Фишер, профессор социальной медицины в Медицинской школе Университета Северной Каролины и автор книги « Медицинские исследования по найму: политическая экономия испытаний фармацевтической клинической медицины». .

Вентавиа и FDA

Бывший сотрудник Ventavia сказал BMJ, что компания нервничала и ожидала федерального аудита испытаний вакцины Pfizer.

«Люди, работающие в клинических исследованиях, боятся аудитов FDA», - сказала Джилл Фишер BMJ, но добавила, что агентство редко делает что-либо, кроме проверки документов, обычно через несколько месяцев после окончания испытания. «Я не знаю, почему они их так боятся», - сказала она. Но она сказала, что была удивлена ​​тем, что агентство не проверило Ventavia после того, как сотрудник подал жалобу. «Можно подумать, что если есть конкретная и заслуживающая доверия жалоба, им придется расследовать это», - сказал Фишер.

В 2007 году Управление Генерального инспектора Министерства здравоохранения и социальных служб выпустило отчет о надзоре FDA за клиническими испытаниями, проведенными в период с 2000 по 2005 год. В отчете было вскрыто, что FDA проверило только 1% участков клинических испытаний. Инспекции, проводимые отделом вакцин и биопрепаратов FDA, в последние годы сокращаются, и в 2020 финансовом году их было проведено всего 50.

На следующее утро, 25 сентября 2020 года, Джексон позвонила в FDA, чтобы предупредить о ненадлежащих методах проведения клинических испытаний Pfizer в Ventavia. Затем она сообщила агентству о своих опасениях по электронной почте. Днем Вентавия уволила Джексон, с формулировкой "не полного соответствия".

Джексон сказала BMJ, что подверглась увольнению впервые за свою 20-летнюю исследовательскую карьеру.

Внимание привлечено

В своем электронном письме от 25 сентября в FDA Джексон написала, что Ventavia набрала более 1000 участников на трех сайтах. В полном испытании (зарегистрированном под номером NCT04368728 ) приняли участие около 44 000 участников на 153 сайтах, включая многочисленные коммерческие компании и академические центры. Затем она перечислила дюжину проблем, свидетелем которых она была, в том числе:

• Участники помещены в коридор после инъекции и не находятся под наблюдением клинического персонала.

• Отсутствие своевременного наблюдения за пациентами, у которых возникли нежелательные явления.

• Об отклонениях от протокола не сообщается

• Вакцины хранятся при неправильной температуре

• Неправильно маркированные лабораторные образцы и

• Ориентация на сотрудников Ventavia для сообщения о подобных проблемах.

В течение нескольких часов Джексон получила электронное письмо от FDA, в котором те благодарили ее за беспокойство и уведомляли ее, что FDA не может комментировать любое расследование, которое могло бы закончиться. Несколько дней спустя Джексон позвонил инспектор FDA, чтобы обсудить ее отчет, но ему сказали, что никакой дополнительной информации предоставить нельзя. Больше она ничего не слышала о своем отчете.

В информационном документе Pfizer, представленном на заседании консультативного комитета FDA, состоявшемся 10 декабря 2020 года для обсуждения заявки Pfizer на разрешение на экстренное использование вакцины против covid-19, компания не упомянула о проблемах на сайте Ventavia. На следующий день FDA выдало разрешение на вакцину.

В августе этого года, после полного одобрения вакцины Pfizer, FDA опубликовало резюме своих проверок основного испытания компании. Были проинспектированы девять из 153 участков судебного разбирательства. Объекты Ventavia не вошли в число девяти, и в течение восьми месяцев после выдачи одобрения на чрезвычайную ситуацию в декабре 2020 года не проводилось никаких проверок участков, на которых набирались бы взрослые. Инспекторы FDA отметили: «Часть инспекций BIMO [мониторинг биологических исследований], связанная с целостностью данных и проверкой, была ограничена, потому что исследование продолжалось, а данные, необходимые для проверки и сравнения, еще не были доступны IND [исследуемому новому препарату].”

Другие сотрудники

В последние месяцы Джексон восстановил отношения с несколькими бывшими сотрудниками Ventavia, которые все ушли или были уволены из компании. Один из них был одним из официальных лиц, принимавших участие в митинге в конце сентября. В текстовом сообщении, отправленном в июне, бывший чиновник извинился, сказав, что «все, на что вы жаловались, было правильным».

Два бывших сотрудника Ventavia говорили с BMJ анонимно, опасаясь репрессий и потери перспектив трудоустройства в сплоченном исследовательском сообществе. Оба подтвердили общие аспекты жалобы Джексон. Одна из них сказала, что за свою карьеру она работала над более чем четырьмя дюжинами клинических испытаний, включая множество крупных, но никогда не сталкивалась с такой «беспорядочной» рабочей средой, как с Ventavia на испытаниях Pfizer.

«Мне никогда не приходилось делать то, что они просили меня сделать, никогда», - сказала она BMJ . «Это просто казалось чем-то отличным от нормального - вещи, которые были разрешены и ожидаемы».

Она добавила, что во время ее работы в Ventavia компания ожидала федерального аудита, но его не было.

По словам этого сотрудника, после того, как Джексон покинула компанию, проблемы в Ventavia не исчезли. В нескольких случаях Ventavia не хватало сотрудников, чтобы взять мазки у всех участников испытания, которые сообщили о симптомах, подобных ковиду, для проверки на наличие инфекции. Сотрудник отметил, что лабораторно подтвержденный симптоматический covid-19 был первичной конечной точкой исследования. (В меморандуме об обзоре FDA, выпущенном в августе этого года, говорится, что в ходе всего испытания мазки не брались у 477 человек с подозрением на симптоматический коронавирус COVID-19.)

«Я не думаю, что это были хорошие чистые данные», - сказал сотрудник о данных, которые Ventavia собрала для испытания Pfizer. «Это безумный беспорядок».

Вторая сотрудница также описала среду в Вентавиа, непохожую на ту, что она испытала за 20 лет проведения исследований. Она сказала BMJ, что вскоре после того, как Ventavia уволила Джексон, Pfizer была уведомлена о проблемах в Ventavia с испытаниями вакцины и что была проведена проверка.

С тех пор, как Джексон сообщила о проблемах с Ventavia в FDA в сентябре 2020 года, Pfizer наняла Ventavia в качестве субподрядчика для проведения четырех других клинических испытаний вакцины (вакцина covid-19 у детей и молодых людей, беременных женщин и бустерная доза, а также испытание вакцины RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212^[2]). Консультативный комитет Центров по контролю и профилактике заболеваний собирается обсудить испытание детской вакцины против COVID-19 2 ноября.

Ссылки:

1. Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

2. Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.

3. Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.

4. Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.

5. Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.

6. Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.

7. Food and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download.

8. FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.

Оригинал статьи: https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635